李蘭娟院士（右二）和團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室工作。（資料圖片）
在1月8日舉行的2017年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)上，由浙江大學(xué)傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心主任李蘭娟院士領(lǐng)銜，聯(lián)合中國(guó)疾病預(yù)防控制中心、香港大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)等11家單位共同完成的“以防控人感染H7N9禽流感為代表的新發(fā)傳染病防治體系重大創(chuàng)新和技術(shù)突破”項(xiàng)目獲2017年度國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)特等獎(jiǎng)。
2003年SARS給中國(guó)人民帶來(lái)的傷害記憶猶新；2009年甲型H1N1流感波及206個(gè)國(guó)家和地區(qū)；2015年MERS對(duì)韓國(guó)的沉重打擊歷歷在目……新發(fā)傳染病始終是威脅人類健康和全球安全的重大頑疾。在傳染病國(guó)家科技重大專項(xiàng)的支持下，李蘭娟院士匯聚一支國(guó)家隊(duì)伍，協(xié)同創(chuàng)新，聯(lián)合攻關(guān)，以“中國(guó)技術(shù)”為傳染病“世界難題”開出良藥妙方。
監(jiān)控體系快速確認(rèn)病原
項(xiàng)目組創(chuàng)建了以深度測(cè)序和高通量數(shù)據(jù)分析為核心的新發(fā)突發(fā)病原快速識(shí)別技術(shù)體系，建立了全球最大新發(fā)突發(fā)傳染病監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)
新發(fā)突發(fā)傳染病防控的首要前提就是迅速確認(rèn)病原。“SARS最慘痛的教訓(xùn)就是長(zhǎng)時(shí)間無(wú)法確認(rèn)病原。”李蘭娟告訴經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)記者，那個(gè)時(shí)候我國(guó)識(shí)別病原的能力相對(duì)薄弱，在疫情發(fā)生半年后才由美國(guó)科學(xué)家確認(rèn)病原。
為此，項(xiàng)目組創(chuàng)建了以深度測(cè)序和高通量數(shù)據(jù)分析為核心的新發(fā)突發(fā)病原快速識(shí)別技術(shù)體系，建立了覆蓋全國(guó)31個(gè)省區(qū)市的全球最大新發(fā)突發(fā)傳染病監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)隨時(shí)可能出現(xiàn)的新發(fā)病原進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，72小時(shí)內(nèi)可以完成對(duì)300種病原的檢測(cè)，一周內(nèi)確認(rèn)新病原。
2013年，項(xiàng)目組應(yīng)用該體系在短短5天內(nèi)就發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)了長(zhǎng)三角地區(qū)發(fā)生的重大突發(fā)疫情病原是一種全新的重配H7N9禽流感病毒。“2009年新型甲型H1N1流感爆發(fā)流行時(shí)，美國(guó)用了一周時(shí)間發(fā)現(xiàn)了甲型H1N1流感病毒，而這次我們只用了5天時(shí)間，可以說(shuō)我國(guó)新發(fā)突發(fā)傳染病病原發(fā)現(xiàn)能力已經(jīng)達(dá)到世界領(lǐng)先水平。”李蘭娟自豪地說(shuō)。項(xiàng)目組在疫情發(fā)生后快速確認(rèn)病原，得到了國(guó)際社會(huì)的高度贊譽(yù)。
SARS另一個(gè)慘痛教訓(xùn)就是無(wú)法迅速確定傳染源和傳播途徑。為了提高我國(guó)對(duì)傳染病的監(jiān)測(cè)預(yù)警和循證決策能力，項(xiàng)目組創(chuàng)立了分子分型和溯源為特色的新發(fā)突發(fā)傳染病預(yù)測(cè)預(yù)警技術(shù)體系和防控模式。
面對(duì)當(dāng)時(shí)長(zhǎng)三角地區(qū)人感染H7N9疫情，項(xiàng)目組研究發(fā)現(xiàn)，這起疫情中82%的患者都有活禽市場(chǎng)暴露史；通過(guò)血清學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在活禽市場(chǎng)工作的人群中，病毒抗體陽(yáng)性率為6.3%，而普通人群中這一數(shù)據(jù)則為0；對(duì)相關(guān)活禽市場(chǎng)中的雞、鴨、鴿子和黃浦江的死豬等標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)從患者體內(nèi)分離的病毒和從活禽市場(chǎng)雞體內(nèi)分離的病毒基因序列同源性高達(dá)99.4%。
“以上幾點(diǎn)證明活禽市場(chǎng)就是人感染H7N9禽流感的病毒來(lái)源，并且該病毒是從禽向人傳播的。”李蘭娟說(shuō)，項(xiàng)目組利用新發(fā)突發(fā)傳染病大數(shù)據(jù)模型進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，關(guān)閉活禽市場(chǎng)可以減少97%至99%的人感染H7N9病毒的風(fēng)險(xiǎn)。
關(guān)閉活禽市場(chǎng)的決定給李蘭娟團(tuán)隊(duì)帶來(lái)了很大的壓力，這不僅會(huì)引起群眾對(duì)雞肉的恐慌，甚至還會(huì)影響禽類產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。經(jīng)過(guò)反復(fù)論證和及時(shí)向群眾科普，終于與農(nóng)業(yè)部等多家單位達(dá)成共識(shí)。“現(xiàn)在看來(lái)，這一決定是非常有必要的。關(guān)閉活禽市場(chǎng)以后，疫情迅速得到控制，避免了向全國(guó)播散，大幅減少了經(jīng)濟(jì)損失。”李蘭娟說(shuō)。
李蘭娟院士正在介紹“李氏人工肝”的工作原理。經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)記者李芃達(dá)攝
研發(fā)平臺(tái)有效防治疫情
項(xiàng)目組創(chuàng)建了新發(fā)突發(fā)傳染病快速診斷技術(shù)研發(fā)平臺(tái)，形成了一條高效協(xié)同的研發(fā)鏈，為臨床治療和疫情防控提供了技術(shù)保障
如果說(shuō)病原快速識(shí)別技術(shù)體系和預(yù)測(cè)預(yù)警技術(shù)體系是第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)病毒的偵察連，那么檢測(cè)試劑則是實(shí)現(xiàn)病人快速確診、有效降低傳染病病死率的排頭兵。
在測(cè)序、質(zhì)譜、微流控、芯片等一項(xiàng)項(xiàng)技術(shù)研發(fā)的基礎(chǔ)上，項(xiàng)目組創(chuàng)建了新發(fā)突發(fā)傳染病快速診斷技術(shù)研發(fā)平臺(tái)，形成了從理論創(chuàng)新、技術(shù)突破到產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化再到臨床應(yīng)用的一整條高效協(xié)同的研發(fā)鏈。
基于該研發(fā)鏈，項(xiàng)目組在病原確認(rèn)后的兩天內(nèi)，就成功研發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的H7N9禽流感病毒核酸診斷試劑，5天內(nèi)下發(fā)到全國(guó)各地，使我國(guó)迅速具備了人感染H7N9禽流感病毒檢測(cè)能力，并由世界衛(wèi)生組織在7天內(nèi)向柬埔寨、泰國(guó)等世界各國(guó)推廣，為全球人感染H7N9禽流感患者的臨床治療和疫情防控提供了技術(shù)保障。
疫苗對(duì)于傳染病尤其是病毒性傳染病的防治，具有十分重要的作用。“之前，我國(guó)流感病毒疫苗種子株需要世界衛(wèi)生組織提供，這讓我們?cè)趹?yīng)對(duì)新發(fā)傳染病時(shí)常常處于被動(dòng)局面。”李蘭娟說(shuō)，整個(gè)團(tuán)隊(duì)根據(jù)H7N9禽流感病原基因序列特征，使用PR8質(zhì)粒流感病毒拯救系統(tǒng)和反向遺傳技術(shù)，成功研發(fā)出我國(guó)首個(gè)人感染H7N9禽流感病毒的疫苗種子株。
這是我國(guó)科學(xué)家首次成功研發(fā)符合國(guó)際通用要求的疫苗種子株，打破了我國(guó)流感疫苗種子株長(zhǎng)期依賴國(guó)際提供的歷史。利用該疫苗種子株研發(fā)出的新型H7N9裂解佐劑疫苗獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒發(fā)的4個(gè)新藥臨床批件。臨床前研究證實(shí)，該疫苗對(duì)2017年分離的高致病性H7N9毒株也具有較好的保護(hù)效果，為有效應(yīng)對(duì)新型流感等重大新發(fā)傳染病疫情提供了技術(shù)手段。
“中國(guó)技術(shù)”降低病死率
“細(xì)胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致新發(fā)傳染病高病死率是世界難題。項(xiàng)目組將“李氏人工肝”技術(shù)用于消除“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，為全球傳染病重癥救治提供了“中國(guó)技術(shù)”
“人感染H7N9禽流感患者病情非常兇險(xiǎn)。”李蘭娟回憶說(shuō)，當(dāng)時(shí)70%的患者惡化為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），病死率高。僅僅確認(rèn)病原、傳染源和傳播途徑還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，發(fā)病機(jī)制是什么？為什么會(huì)造成如此高的病死率？這些更為關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題橫亙?cè)诶钐m娟團(tuán)隊(duì)面前。
項(xiàng)目組研究了病原分子與宿主受體作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該病毒通過(guò)突變獲得獨(dú)特的“雙受體結(jié)合”特點(diǎn)——不僅可以結(jié)合禽流感病毒受體，還可以結(jié)合人流感病毒受體。這是導(dǎo)致H7N9病毒從禽感染人的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)。
此外，項(xiàng)目組采用液相芯片等技術(shù)，借助能快速定量分析數(shù)百種炎癥因子的技術(shù)平臺(tái)，發(fā)現(xiàn)人感染H7N9禽流感重癥患者在疾病急性期中，多種細(xì)胞因子和趨化因子的水平顯著升高。由此揭示了“細(xì)胞因子風(fēng)暴”引起的免疫病理反應(yīng)是導(dǎo)致病情嚴(yán)重甚至死亡的關(guān)鍵原因。
“當(dāng)人感染病毒后，體內(nèi)的免疫細(xì)胞會(huì)分泌大量的細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子在消滅病毒的同時(shí)也嚴(yán)重破壞了自身的呼吸細(xì)胞，引起肺部炎癥、水腫、白肺等癥狀。”李蘭娟說(shuō)，實(shí)際上“細(xì)胞因子風(fēng)暴”就是免疫系統(tǒng)由“自我保護(hù)”走向“超強(qiáng)保護(hù)”極端化的過(guò)程。
“細(xì)胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致新發(fā)傳染病高病死率長(zhǎng)期以來(lái)都是一道世界難題，國(guó)際上也一直缺乏有效的救治手段。而李蘭娟團(tuán)隊(duì)根據(jù)“李氏人工肝”能清除肝衰竭患者炎癥因子的原理，創(chuàng)造性地將此技術(shù)用于消除“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，為全球傳染病重癥救治提供了“中國(guó)技術(shù)”。
在此基礎(chǔ)上，李蘭娟團(tuán)隊(duì)對(duì)臨床規(guī)律和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，總結(jié)出了一套抗病毒、抗低氧血癥和多臟器功能衰竭、抗休克、抗繼發(fā)感染（“四抗”），維持水電解質(zhì)平衡和微生態(tài)平衡（“二平衡”）的“四抗二平衡”救治策略，進(jìn)一步降低了重癥患者的病死率。
世界衛(wèi)生組織助理總干事福田敬二博士稱，中國(guó)應(yīng)對(duì)人感染H7N9禽流感疫情的防控堪稱國(guó)際典范。“中國(guó)模式”也成功援助非洲抗擊埃博拉疫情，為全球新發(fā)突發(fā)傳染病防控提供了“中國(guó)經(jīng)驗(yàn)”，展現(xiàn)了“中國(guó)力量”。（經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)·中國(guó)經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者李芃達(dá)）
(責(zé)任編輯：蘇玉梅)
